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如何应用CAR-T疗法治疗自身免疫病?

2018-10-14 22:00 | 来源:医药魔方 | 点击次数 :

过去十年间基于效应T细胞的细胞疗法,特别是CAR-T疗法对多种类型癌症的治疗产生了革命性的变革。2017年,FDA批准了两款CAR-T疗法,用于治疗B细胞相关的某些类型的癌症,目前实体瘤领域的研究也十分的火热。

但免疫细胞疗法的下一个突破点却更可能出现在非癌症治疗领域,特别是利用Treg细胞治疗自身免疫性疾病,比如1型糖尿病,类风湿性关节炎,炎症性肠炎,还包括器官移植之后的移植物抗宿主病等疾病

尽管Treg细胞只占外周血淋巴细胞的1-2%,但它们却能够非常有效的控制自身免疫反应和组织炎症,有助于维持长期的免疫稳态。严重缺乏Treg细胞的IPEX患者会产生严重的器官炎症以及自身免疫反应。更重要的是,目前已经有比较多的证据表明Treg细胞数量下降或者功能降低与多种常见的自身免疫病病理过程相关。

实际上在某些这类型的疾病中会出现Treg细胞数量下降或者功能缺陷,同时也会出现IL-2,IL-6,IL-12,IL-1等炎症因子水平过高,导致Treg细胞不稳定,炎症无法控制从而引发组织损伤。因此目前也有一些利用IL-2或者雷帕霉素等已上市的药物来增强Treg细胞的功能,从而治疗自身免疫病等疾病的研究。

但是通过过继细胞疗法(ACT),直接应用Treg细胞来治疗自身免疫病也是一种非常有潜力的研究方向。目前已经有越来越多的临床前研究数据表明Treg细胞能够降低炎症水平,通过促进损伤组织中EGFR配体的生成等多种机制来促进组织稳态。

首个概念验证性的临床研究使用的是多克隆的Treg细胞来治疗自身免疫性疾病。最近的一项临床研究也表明Treg ACT能够降低ALS患者的疾病进展。

虽然多克隆的Treg细胞在很多早期临床研究以及临床前研究中都已经证实了安全性和一定程度的有效性,比如红斑狼疮以及炎症性肠炎的治疗,但多发硬化以及1型糖尿病的治疗效果却很差。这很有可能是由这些疾病中,多克隆Treg细胞中能与病原性抗原结合的Treg细胞种类以及数量都很少导致的。因此基于抗原特异性Treg细胞的疗法有可能会更安全更有效。

相比移植物抗原,基于自身抗原的Treg疗法的研发却更具挑战性。因为移植物抗原活性的Treg细胞比结合自身抗原的Treg细胞水平要低几个数量级。而分离出的Treg细胞如果多次体外活化会影响其稳定性导致其向效应性T细胞转变。

这一问题其实也有现在来看比较好的解决方案,因为可以通过向Treg细胞引入靶向特异性抗原的CAR来实现治疗性Treg细胞的抗原特异性。

但因为目前仍然处于研究的早期,现在仍有一些问题尚未得到答案,比如由于组织中的效应T细胞可能已经与Treg细胞多次接触并产生了耐受,因此单用Treg细胞疗法是否能够有效的引发免疫耐受现在还尚不确定。

除此之外,ACT疗法的成本和相关的技术问题也有可能限制该领域疗法的研究进展。但通用型CAR-T以及癌症治疗领域CAR-T疗法的进展也能够对Treg细胞疗法领域的研究起到推进作用。

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